本期特邀分享一篇發表在Biosensors and Bioelectronics（DOI：10.1016/j.bios.2024.116664）的文章。文章標題為Intraoperative assessment of microimplantation-induced acute brain inflammation with titanium oxynitride-based plasmonic biosensor，該工作提出了一種基于鈦的氧氮化物（TiNO）納米薄膜的表面等離子共振（SPR）生物傳感器，用于實時評估微電極植入過程中腦部的急性炎癥反應。來自上海交通大學生物醫學工程學院、醫療機器人研究院的博士后劉林林為第一作者；上海交通大學生物醫學工程學院、醫療機器人研究院的楊廣中教授、邱廣宇副教授為共同通訊作者。

—思路來源—近年來，隨著腦機接口和治療神經系統疾病的植入設備快速發展，其在醫療領域的應用日益廣泛。然而，這些功能性植入物為患者帶來顯著益處的同時，也帶來了組織創傷和長期生物相容性及安全性的問題。其中，微植入物引起的術中腦部急性炎癥反應是一個普遍存在的問題。這種炎癥反應可同時影響植入物的功能和患者的術后恢復程度。然而，目前針對該問題的相關研究仍然不足。因此，開發一種快速檢測局部組織炎癥反應的技術對該術中腦部炎癥反應進行動態監測顯得尤為重要。理想的術中腦部急性炎癥監測是對炎癥標志物的分泌情況等指標進行長時間連續的量化分析，而目前針對生物標志物分子的檢測技術如酶聯免疫吸附（ELISA）等技術普遍的測試時間為若干小時，難以實現有效的術中監測，因此，本項目通過開發一種靈敏度高、檢測時間較短的免標記TiNO-SPR生物傳感器，可實現準實時的微植入物的術中炎癥反應監測。—創新點—1）開發了一種靈敏度高、檢測時間較短且魯棒性高的TiNO-SPR生物傳感器，用于監測術中炎癥因子水平；2）通過術中腦脊液采樣和炎癥因子白介素-6（IL-6）檢測，描繪了微電極植入術中腦部急性炎癥反應變化過程；3）術中腦部急性炎癥動態監測可用于評估微植入手術以及微植入物的生物安全性。

主要工作

1）基于TiNO納米薄膜的生物傳感器

圖1.TiNO-SPR生物傳感器用于微植入物術中炎癥檢測

本工作通過磁控濺射技術在玻璃基底上制備出TiNO-SPR薄膜。該薄膜具有良好的平滑度和均一性。其厚度為23.5 nm，SPR的響應波長為623.3 nm，處于可見光范圍內。此外，所制備的TiNO納米薄膜的表面出現氧化物的富集。本研究利用了這種表面氧化物富集的現象，通過硅烷偶聯劑（APTES）實現了穩定的生物分子表面功能化修飾，有利于高靈敏的特異性生物分子檢測。

圖2.TiNO-SPR生物傳感器及其表面抗體修飾

2）傳感器性能測試通過硅烷化表面修飾方法，IL-6抗體被穩定地固定在TiNO表面。通過IL-6標準樣品的檢測表征TINO納米薄膜的傳感性能，結果顯示該傳感器可以實現對IL-6的快速靈敏檢測，檢測限低至6.3 fg/ml，且檢測時間僅需25分鐘。同時，在復雜環境如人工腦脊液中對IL-6的特異性檢測結果展示了其良好的選擇性。無標記的TiNO-SPR生物傳感器同時具備高靈敏度、高特異性和較短的檢測時間，因此在監測微電極植入術中炎癥方面具有巨大應用潛力。

圖3.TiNO-SPR傳感器對炎癥因子IL-6的檢測性能

3）小鼠模型的微電極植入術中腦部炎癥監測由于植入操作和植入物引起的組織應力、組織損傷以及出血等癥狀都可引發植入物附近的炎癥反應。該炎癥反應導致不可逆轉的神經元損失，膠質細胞的損傷，以及膠質瘢痕的形成，進而影響患者神經功能以及微植入物功能的發揮。

通過術中對急性炎癥水平的監測，可及時調整手術操作，從而有望減少患者安全風險并且提高手術效果。本工作使用TiNO-SPR傳感器對小鼠模型的微電極植入過程中的腦脊液IL-6水平進行了動態監測。結果顯示，手術中開顱操作能夠引起手術部位炎癥水平的急劇升高。該炎癥反應在快速到達峰值后會自然下降，并在約2小時候回歸到較低水平。相比之下，植入手術動作造成的炎癥反應較小。然而，植入的微電極可造成持續性的一定程度的炎癥反應。而當植入部位出現嚴重出血情況時，檢測結果發現局部的炎癥急劇升高并伴有較大波動。本工作通過炎癥因子IL-6的檢測描繪了腦部微電極植入術中植入部位的炎癥反應動態變化，有助于為手術操作提供及時的炎癥信息反饋，便于醫生及時調整手術策略。

圖4.微植入物術中腦部炎癥檢測

總結與展望

本工作通過開發一種新型的TiNO-SPR生物傳感器，可對在手術過程中由微植入手術操作和微植入物引起的腦部急性炎癥反應進行實時監測和手術風險評估。此外，TiNO-SPR生物傳感器還能在植入微電極后持續監測腦部炎癥反應，從而使其成為快速評估神經電極有效性的潛在可行方法。腦部炎癥的動態監測可為手術操作提供及時的炎癥信息反饋，便于醫生及時調整手術策略。這不僅有助于提高植入手術的安全性和有效性，還可為未來腦機接口技術的優化和個性化治療提供科學依據。