硫化氫是一種無色帶有臭雞蛋氣味的氣體，能夠被氧化生成單質(zhì)硫、二氧化硫、硫酸鹽等。硫化氫溶于水，存在以下電離平衡：HS?H+HS、HS?H+S。在生理條件下（pH=7.4），70%硫化氫以HS形式存在，剩余為游離的硫化氫。硫化氫在有機(jī)溶液中具有更高溶解度，約為水中的5倍，這使得硫化氫能夠透過細(xì)胞膜。

某些細(xì)菌和古細(xì)菌以硫化氫作為能源物質(zhì)生存，而在哺乳動物細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了硫化氫的存在。研究發(fā)現(xiàn)大鼠血清中硫化氫濃度為0.2～40.0μmol/L，腦組織中硫化氫濃度為50～160μmol/L，紅細(xì)胞也能代謝生成硫化氫。硫化氫的生成主要依賴于3種以半胱氨酸為底物的硫化氫合成酶：胱硫醚-β-合成酶（cystathionine-beta-synthase，CBS）、胱硫醚-γ-裂解酶（cystathionine-gamma-lyase，CGL，又稱CSE）和巰基丙酮酸轉(zhuǎn)移酶（3-mercapto-pyruvate sulfurtransferase，3-MST/MPST）。3種硫化氫合成酶的表達(dá)具有組織特異性。CBS主要表達(dá)于神經(jīng)系統(tǒng)，在肝臟、腎臟、腸道、子宮和胰島中都有表達(dá)；CSE主要表達(dá)于心血管系統(tǒng)，包括肺組織；而MPST主要表達(dá)于線粒體中。此外機(jī)體還能通過非酶促反應(yīng)生成硫化氫，通過葡萄糖氧化產(chǎn)生的還原當(dāng)量還原單質(zhì)硫產(chǎn)生硫化氫。機(jī)體內(nèi)硫化氫通過線粒體中的氧化反應(yīng)和細(xì)胞質(zhì)中的甲基化進(jìn)行代謝，還可以通過高鐵血紅蛋白和含有金屬元素或二硫化合物的分子清除。硫化氫作為氣體小分子，具有溶于水且能夠透過細(xì)胞膜等理化特點(diǎn)，并且其廣泛表達(dá)于機(jī)體組織，決定了其參與肺癌的發(fā)生以及自然病程的可能性。

硫化氫與肺癌臨床特征的關(guān)系

硫化氫在包括呼吸系統(tǒng)在內(nèi)的多種系統(tǒng)中都發(fā)揮了重要作用，參與了呼吸系統(tǒng)的多個生理過程，包括胎兒的肺血管和肺泡發(fā)育、呼吸節(jié)奏調(diào)節(jié)、肺循環(huán)、細(xì)胞增殖凋亡、纖維化、氧化應(yīng)激和炎癥等，其代謝異常與哮喘和慢性阻塞性肺疾病等急慢性肺病以及肺癌相關(guān)。

硫化氫對腫瘤的影響在不同部位腫瘤中存在差異，作用機(jī)制復(fù)雜。硫化氫在肺癌的發(fā)生與發(fā)展中起著重要的作用，研究發(fā)現(xiàn)肺癌組織中硫化氫合成酶和硫化氫產(chǎn)物表達(dá)量更高，且其表達(dá)情況與肺癌腫瘤大小、分化程度、臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。Wang等在臨床研究中發(fā)現(xiàn)肺癌組織中硫化氫含量為（213.8±88.4）nmol/L，癌旁組織中硫化氫含量為（73.6±37.7）nmol/L，肺腺癌組織中硫化氫合成酶CBS、CSE、MPSTmRNA表達(dá)水平更高，Western blot和免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示，肺腺癌組織中CBS、CSE和MPST的蛋白表達(dá)水平也更高，并且CBS和CSE的表達(dá)水平與肺腺癌腫瘤大小、臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有一定相關(guān)性，而MPST的表達(dá)與腫瘤大小相關(guān)，在其后續(xù)對人肺腺癌A549、95D、NCI-H1395細(xì)胞和人正常肺上皮BEAS-2B細(xì)胞的研究中也發(fā)現(xiàn)了類似結(jié)果。

Szczesny等在對肺腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，與癌旁組織相比，腫瘤組織CBS、CSE和MPST表達(dá)量更高，硫化氫含量更高，肺腺癌細(xì)胞系（A549、H522和H1944）與正常肺上皮細(xì)胞系（BEAS-2B）相比，硫化氫合成酶表達(dá)量及硫化氫含量也更高。尹輝對125例肺癌標(biāo)本進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，99例肺癌標(biāo)本CSE表達(dá)陽性，20例癌旁組織標(biāo)本CSE表達(dá)陽性，CSE陽性部位主要集中在細(xì)胞質(zhì)中并呈棕黃色表達(dá)，且其表達(dá)情況與臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，CSE高表達(dá)患者5年生存率明顯低于CSE低表達(dá)患者。

鮑文華等對40例肺癌組織標(biāo)本進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，30例肺癌組織CSE陽性，10例正常肺組織CSE陽性，其表達(dá)與腫瘤大小及分化程度相關(guān)。上述研究表明硫化氫含量及硫化氫合成酶表達(dá)量與肺癌的部分臨床特征具有相關(guān)性，但仍需擴(kuò)大研究的樣本量，與肺癌臨床診斷指標(biāo)進(jìn)行對比，或者結(jié)合已有指標(biāo)構(gòu)建診斷模型，從而為肺癌的治療與診斷提供研究資料。

Unisense微呼吸系統(tǒng)測量肺癌細(xì)胞中硫化氫濃度變化

使用與Unisense PA 2000放大器耦合的小型化H2S微呼吸電極。確定肺癌細(xì)胞組織中H2S產(chǎn)生的實(shí)時動力學(xué)。將肺組織勻漿，然后將勻漿在4°C下以5,000 rpm離心5分鐘以去除任何剩余的組織塊。將37°C的1毫升分析緩沖液（PBS中的1mM L-半胱氨酸和2mM吡哆醛-5‘-磷酸鹽）加入到接地良好的法拉第籠內(nèi)的溫控微呼吸瓶中（Unisense）。避免自發(fā)的H2S氧化，氮?dú)庥糜趯粑抑械姆治鼍彌_液進(jìn)行脫氧。硫化氫傳感器信號穩(wěn)定后，將50μl肺蛋白溶液（10-20mg）注入腔室，實(shí)時記錄H2S的產(chǎn)生過程。H2S生成速率在每個跡線的初始最陡坡處確定。

小結(jié)

硫化氫微電極在肺癌的發(fā)生與發(fā)展過程中扮演著重要角色，但仍存在諸多爭議，硫化氫在低濃度或者生理濃度下能夠促進(jìn)肺癌細(xì)胞的增殖、分化和轉(zhuǎn)移，高濃度下卻能抑制肺癌細(xì)胞活性，這種效應(yīng)可以用“鐘型模型”進(jìn)行解釋，在其他關(guān)于硫化氫對腫瘤影響的文獻(xiàn)中也有類似現(xiàn)象。在肺癌發(fā)展過程中硫化氫濃度變化及肺癌發(fā)展與硫化氫的關(guān)系仍然有待研究。硫化氫可以影響肺癌細(xì)胞的線粒體能量代謝及線粒體DNA的修復(fù)功能，還可與HIF-1α形成正反饋?zhàn)饔?，調(diào)節(jié)血管的生成和PD-L1的表達(dá)。硫化氫還能增加肺癌細(xì)胞對已有抗腫瘤藥物的敏感性。

硫化氫在腫瘤預(yù)防、檢測和治療方面極具應(yīng)用前景，但仍存在諸多問題。首先，很多研究使用的硫化氫供體（如NaHS）會在短時間內(nèi)釋放大量硫化氫，并不能保證長時間地提高硫化氫濃度，因此使用緩釋的供體進(jìn)行研究是有必要的。其次，硫化氫能夠自由擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞膜，其作用方式復(fù)雜很可能是通過多途徑進(jìn)行調(diào)控，仍然需要大量實(shí)驗(yàn)研究硫化氫是如何影響肺癌細(xì)胞，進(jìn)一步揭示硫化氫在肺癌中的作用機(jī)制，以期發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)。硫化氫抑制劑和添加了硫化氫釋放結(jié)構(gòu)的多種藥物都展現(xiàn)了出色的抗癌效果，都可進(jìn)一步開發(fā)成為臨床抗癌藥物，但其安全性及有效性仍需要進(jìn)一步評估和深入研究。

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