最近幾年關于腸道微生物的研究越來越火熱，日益深入的研究也逐漸揭開了腸道微生物的諸多秘密，越來越多的研究發現腸道微生物與人類健康密切相關。本文中小編為大家盤點了近期關于腸道微生物與健康相關的NCS重磅研究，分享給大家。

【1】Cell：震驚！腫瘤微生物組竟能決定癌癥患者的生死

DOI：10.1016/j.cell.2019.07.008.

在一項新的研究中，來自美國德克薩斯大學MD安德森癌癥研究中心的研究人員發現少數長期存活的胰腺癌患者與許多對所有治療方案都無效的胰腺癌患者之間的一個關鍵區別在于他們的腫瘤中的細菌群落刺激或抑制免疫反應。相關研究結果發表在2019年8月8日的Cell期刊上。

這些研究人員通過使用16S rRNA基因測序，發現長期存活者的細菌種類多樣性遠遠超過短期存活者。僅通過這種多樣性測量對來自MD Anderson隊列的患者進行分類表明具有高度多樣性的患者的中位生存期為9.66歲，而多樣性較低的患者的中位生存期為1.66年。這種多樣性結果與諸如之前采用的療法、身體質量指數（BMI）和抗生素使用之類的其他因素無關，這就使得它成為患者存活的預測因子，并指出腫瘤微生物組在癌癥進展中的潛在重要性。

免疫組織化學顯示這兩個隊列中長期存活者的腫瘤具有更大的T細胞密度，包括CD8陽性殺傷性T細胞，這就與之前的研究結果---長期存活者具有更強的免疫反應---相一致。研究人員比較了三名手術患者的腸道、腫瘤和鄰近組織中的細菌。他們發現腸道微生物組大約占腫瘤微生物組的25％，但在正常的鄰近組織中不存在，這表明腸道中的細菌能夠能在胰腺瘤中定植。這些研究人員將晚期癌癥患者的糞便菌群移植到小鼠體內，發現供者微生物組大約占由此產生的腫瘤微生物組的5％，但是整個腫瘤微生物組的70％已被移植的糞便菌群改變。

接下來，他們將來自晚期胰腺癌患者、存活超過5年且無疾病跡象的患者和健康對照者的糞便菌群移植到小鼠體內。在腫瘤產生五周后，接受來自晚期胰腺癌患者的糞便菌群移植的小鼠具有更大的腫瘤，而接受來自長期存活者的糞便菌群移植的小鼠體內的腫瘤的平均大小減少了70％，接受來自健康對照者的糞便菌群移植的小鼠體內的腫瘤的平均大小減少了50％。免疫分析顯示與其他兩組相比，接受來自長期存活者的糞便菌群移植的小鼠具有顯著更高的CD8陽性T細胞數量和更大的CD8陽性T細胞活化。接受來自晚期胰腺癌患者的糞便菌群移植的小鼠具有增加的調節性T細胞和髓源性抑制細胞，這兩種細胞都抑制免疫反應。為了評估FMT的作用是否依賴于免疫系統，這些研究人員剔除了一組接受來自長期存活者的糞便菌群移植的小鼠中的T細胞，這完全阻斷了FMT的抗腫瘤作用。

【2】Nature突破：腸道微生物可能會影響ALS的進程

DOI：10.1038/s41586-019-1443-5

魏茨曼科學研究所的研究人員在老鼠身上進行的研究發現，腸道微生物（統稱腸道微生物群）可能會影響肌萎縮側索硬化癥(ALS)的進程，也被稱為盧伽雷氏癥。研究人員發現，小鼠接受了某些腸道微生物株或已知由這些微生物分泌的物質后，一種類似ALS的疾病的進展變慢，初步結果表明，該菌群調節功能的發現可能適用于ALS患者，相關研究成果于近日發表在《Nature》上。

科學家們在一系列實驗中證明，在轉基因小鼠中使用廣譜抗生素清除其大部分微生物群后，一種類似ALS的疾病的癥狀會惡化。此外，科學家們還發現，在無菌條件下培育這些易患ALS的小鼠非常困難，因為這些小鼠很難在無菌環境中生存。綜上所述，這些結果暗示了微生物群的改變與遺傳上易患ALS的小鼠疾病加速發展之間的潛在聯系。

接下來，利用先進的計算方法，科學家們對易患ALS的小鼠體內微生物組的組成和功能進行了表征，并將它們與正常小鼠進行了比較。他們鑒定出11種微生物菌株，這些菌株在易患ALS的小鼠中隨著疾病的進展而發生變化，甚至在小鼠出現明顯的ALS癥狀之前就發生了變化。當科學家們分離出這些微生物菌株，并在抗生素治療后以類似益生菌的補充物的形式，一個接一個地給易患ALS的小鼠服用時，其中一些菌株對這種類似ALS的疾病產生了明顯的負面影響。但有一種叫Akkermansia muciniphila的菌株顯著減緩了小鼠的疾病進展，延長了它們的存活時間。

為了揭示該細菌產生這種效果的機理，科學家們檢測了腸道微生物分泌的數千個小分子。他們將注意力集中在一種叫做煙酰胺(NAM)的分子上：抗生素治療后，易患ALS的小鼠血液和腦脊液中的煙酰胺水平降低，而在補充了能夠分泌這種分子的Akkermansia后，煙酰胺水平升高。為了證實NAM確實是一種能夠阻礙ALS進程的微生物分泌分子，科學家們不斷地向易患ALS的小鼠體內注入NAM。這些小鼠的臨床狀況明顯改善。對他們大腦中基因表達的詳細研究表明，NAM能改善他們運動神經元的功能。

【3】兩篇Science論文指出新的治療性食品可促進營養不良兒童的腸道微生物組健康發育

DOI：10.1126/science.aau4732，10.1126/science.aau4735.

來自美國華盛頓大學圣路易斯醫學院和孟加拉國腹瀉疾病研究國際中心等研究機構的一個跨學科研究團隊采取了一種新方法來解決兒童營養不良這一緊迫的全球健康問題。他們的方法著重關注于通過使用負擔得起的文化上可接受的食物中存在的成分選擇性地促進關鍵的促生長的腸道微生物的健康發育。他們的研究支持這樣一種觀念，即嬰兒和兒童的健康成長與他們出生后的腸道微生物群落的健康發育密不可分。相關研究結果發表在2019年7月12日的Science期刊上的兩篇論文中

由華盛頓大學和孟加拉國腹瀉疾病研究國際中心開發的這些新的腸道微生物組導向的治療性食品來自他們早前對孟加拉國健康兒童腸道微生物群落發育的研究。幾年前，他們發現營養不良的兒童具有未成熟的腸道微生物群落---這些腸道微生物群落看起來要比年齡相匹配的健康同齡人中的更年輕。Ahmed指出，幾年前他們發現常規的治療性食品未能修復他們治療過的營養不良兒童中的這種不成熟現象。

Gordon團隊接著將來自營養不良兒童的未成熟腸道微生物群落以及來自健康兒童的通常發育成熟的腸道微生物群落移植到通常在無菌條件下飼養的小鼠中。結果表明未成熟的腸道微生物群落與小鼠受者的體重增加減少、骨骼發育缺陷以及代謝和免疫功能異常有關。這些發現提供了早期證據表明未能形成正常的腸道微生物群落可能是營養不良的原因，而不是營養不良的后果。

在這兩篇論文的第一篇中，論文共同第一作者Jeanette L.Gehrig博士、Siddarth Venkatesh博士和Hao-Wei Chang（他們都是Gordon實驗室的成員）描述了他們如何首次使用無菌小鼠，然后是無菌小豬，并且將來自孟加拉國兒童的腸道微生物群落成員移植到這些無菌小鼠和無菌小豬中，以便篩選由孟加拉國使用的輔助食品成分組成的一系列飲食。他們制定了腸道微生物組導向的輔助食品原型（Microbiome-Directed Complementary Food prototype），這種食品原型能夠修復移植這兩種動物模型中的源自營養不良孟加拉國兒童的未成熟腸道微生物群落，并改善這些動物的健康狀況。然后，這些研究人員依照上面描述的雙盲控制喂養研究對這種食品原型進行測試。

在第二篇論文中，論文第一作者、Gordon實驗室成員Arjun S.Raman博士描述了基于最初由經濟物理學領域開發的用于分析經濟波動如何影響復雜動態的金融市場的方法，并開發新的計算方法。這種方法提供了新的通用方法來表征人腸道微生物群落的結構----它們的正常發育，它們在營養不良等疾病狀態中如何受到干擾，以及它們如何對旨在修復它們的治療干預措施作出反應。

【4】Science：腸道微生物能夠消化我們的藥物

DOI：10.1126/science.aau6323

在最近一項的=研究中，加州大學舊金山分校的研究人員描述了微生物組如何干擾藥物預期作用的第一個具體例子。他們專注于左旋多巴（L-dopa），這是帕金森病的主要治療藥物，他們確定了數萬億種細菌中的哪些細菌負責降解藥物以及如何阻止這種微生物干擾現象的發生。

使用人類微生物組項目作為參考，Maini Rekdal和他的團隊通過細菌DNA尋找哪些腸道微生物具有編碼類似酶的基因。有幾種微生物符合他們的標準，其中只有一種糞腸球菌（糞腸球菌），能夠代謝掉所有左旋多巴。通過這一發現，該團隊提供了第一個將糞腸球菌和細菌酶（PLP依賴性酪氨酸脫羧酶或TyrDC）與L-多巴代謝相關聯的有力證據。

即使人類和細菌酶發揮完全相同的化學反應，細菌也看起來有點不同。Maini Rekdal推測卡比多巴可能無法穿透微生物細胞，或者輕微的結構差異可能阻止藥物與細菌酶相互作用。但原因可能無關緊要。Balskus和她的團隊已經發現了一種能夠抑制細菌酶的分子。"該分子關閉了這種不必要的細菌代謝而不會殺死細菌"，Maini Rekdal說。這種和類似的化合物可以為開發新藥物提供起點，以改善帕金森病患者的左旋多巴治療效果。

【5】一篇Nature和一篇Nature Medicine指出人體微生物組與前驅糖尿病、炎癥性腸病和早產密切相關

DOI：10.1038/s41586-019-1236-x，10.1038/s41591-019-0450-2

2008年，美國國家衛生研究院（NIH）資助了人類微生物組計劃（Human Microbiome Project，HMP）---一個雄心勃勃的項目，類似于人類基因組計劃，旨在描述生活在我們每個人身上的極其復雜的微生物。六年后，該計劃擴展為綜合性人類微生物組計劃（integrative Human Microbiome Project，iHMP），目的是了解身體不同部位的微生物組如何隨著時間的推移以及在各種健康狀況（如妊娠或疾病）中發生的變化。如今，兩項新的研究---一項發表在Nature期刊上，還有一項發表發表在Nature Medicine期刊上---將微生物組組成與2型糖尿病、妊娠和炎癥性腸病（IBD）關聯在一起。每項研究包括來自數千份血液樣本、活組織樣本和微生物拭子樣本的數據，這些樣本都是長期反復從患者身上采集的。

圖片來源：Nature

在第一項研究中，研究人員發現患有前驅糖尿病或存在功能失調的胰島素受體信號轉導的患者對呼吸道病毒感染的反應受到破壞和發生延遲，他們認為這可能導致延長的低水平炎癥，已知這會加重糖尿病等疾病。與具有健康的胰島素受體信號轉導的患者相比，來自胰島素受體信號轉導存在功能障礙的患者的鼻腔和腸道微生物組在對這種感染作出的反應中發生不同的變化。

第二項研究沒有跟蹤疾病，而是跟蹤與懷孕有關的微生物多樣性的變化---特別是那些以早產分娩結束的懷孕。研究人員在女性的整個懷孕期間的每次預約中都收集了她們的陰道微生物組樣本。與其他研究一樣，研究人員以身體其他部位作為參照研究了這些樣本，同時收集分娩時的臍帶血和胎盤組織以及其他微生物樣本。研究人員鑒定出與早產相關的某些細菌類群。最令人驚訝的是，這些信號在懷孕早期時似乎最大，而不是在接近分娩時。之前的研究已表明在懷孕的前三個月，陰道微生物組是非常多樣化的，但是整個妊娠期間，這種多樣性會減少，微生物群落變得以乳酸桿菌為主。在這項新的研究中，潛在早產的跡象隨著微生物多樣性的減少而消失。

【6】Nature：意外！腸道微生物竟然決定藥物是否有效！

DOI：10.1038/s41586-019-1291-3

有沒有想過為什么一種對別人有效的藥物對你似乎沒有效果？你可能想要檢查一下你的腸道來尋找答案。研究人員已經找到了加工150多種藥物的腸道細菌，他們還發現了賦予這種細菌這種能力的基因。耶魯大學研究小組稱，這一發現強調了腸道細菌在人們對藥物的反應中所起的作用。

在這項新的研究中，研究人員調查了271種藥物是否以及如何被76種腸道細菌進行代謝。研究結果顯示，近三分之二的藥物被至少一種細菌代謝。研究人員隨后確定了許多使細菌代謝藥物的基因。

研究小組發現，健康人群中這些基因的數量存在很大差異。在某些情況下，這些差異解釋了為什么有些人的腸道細菌群(微生物群)能快速代謝藥物，而另一些人對同一種藥物的反應很慢或根本沒有。

【7】Nature：揭示腸炎期間腸道微生物被破壞的過程

DOI：10.1038/s41586-019-1237-9

由哈佛大學T.H.Chan公共衛生學院、麻省理工和哈佛Broad研究所的研究人員完成的一項新研究是第一個觀察到擾亂微生物和觸發炎癥性腸病(IBD)發病期間免疫反應的復雜的化學和分子事件的研究，包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎。在這項研究中，研究人員對132名參與者進行了為期一年的跟蹤研究，并將克羅恩病和潰瘍性結腸炎患者與一組沒有患有IBD的對照組進行了比較。參與者每兩周提供一次糞便樣本，大約每季度提供一次血液樣本，并在研究開始時提供一組結腸活檢以進行分析。總計2965例糞便、活組織檢查和血液樣本被前所未有的分子、細胞和臨床工具所分析，以了解該疾病的詳細生物化學特征。

圖片來源：Nature

結果顯示，在疾病活動期間，IBD患者體內的微生物源性化學物質較少，他們推測這可能是多種因素綜合作用的結果，包括有益的微生物代謝更少、營養吸收更差、腸道內的水或血液水平更高以及腸道運動更急。這些因素降低了腸道微生物生態系統的整體穩定性，導致IBD患者出現更多的免疫反應不當和對正常腸道微生物群的過度反應。具體來說，在疾病活動期，IBD患者的多不飽和脂肪酸水平較高，包括腎上腺素和花生四烯酸鹽。研究人員還發現，煙酸幾乎只存在于IBD患者的糞便中，IBD患者的腸道中維生素B5和B3的水平特別低。研究小組還發現，膽汁酸--一組由人類制造但由腸道微生物進行化學修飾的化合物--在IBD過程中也被破壞，這與微生物群的分子調控有關。這些細菌包括一組與Subdoligranulum屬有關的細菌，幾乎所有人都攜帶Subdoligranulum屬的細菌，但在炎癥過程中細菌數量減少，而這些細菌此前從未被分離出來或加以鑒定。

【8】Cell：腸道微生物紊亂誘導自閉癥的發生

DOI：10.1016/j.cell.2019.05.004

自閉癥（ASD）會導致社交溝通和重復行為的各種困難。導致自閉癥發生的因素有很多，包括遺傳和環境影響，而且目前并沒有經過批準的治療方法。現在，使用小鼠模型，加州理工學院的研究人員發現腸道細菌直接導致小鼠的自閉癥行為發生。相關結果發表在5月30日的《Cell》雜志上。"近年來，許多研究揭示了ASD患者和神經典型受試者之間腸道微生物組細菌組成的差異。然而，雖然此前的研究確定了潛在的重要關聯，但它無法解決觀察到的微生物組變化是否是患有ASD的結果，或者它們是否會導致癥狀。"

為了研究微生物群在小鼠自閉癥行為中的作用，研究小組使用了在沒有微生物的情況下生長的"無菌"小鼠實驗動物。來自患有孤獨癥的兒童的腸道微生物通過糞便移植轉移到這些小鼠中，并且將來自沒有自閉癥的人的樣品移植到其他動物組中。

來自患有ASD的個體的具有微生物群的小鼠表現出自閉癥樣行為，而攜帶來自正常發育個體的微生物群的小鼠未顯示出這些癥狀。具體來說，他們花在社交上與其他老鼠互動的時間較少，發聲較少，并表現出重復的行為。這些癥狀類似于ASD患者的行為特征。

除了行為差異之外，用人ASD微生物群定植的小鼠也顯示其腦中基因表達改變以及存在的代謝物類型的差異（代謝物是作為消化和微生物代謝的副產物產生的分子）。在這些小鼠中發現特別是兩種代謝物的量較低：5-氨基戊酸（5AV）和牛磺酸。ASD有時以腦中激發和抑制比例的不平衡為特征，因此研究人員對較低量的5AV和牛磺酸感興趣，因為它們都會影響某些稱為GABA受體的抑制性神經受體。

【9】Science：腸道微生物組可能是藥物出現毒副作用的罪魁禍首

DOI：10.1126/science.aat9931.

藥物本是用于治療很多患者，但是一些患者遭受這些藥物的毒副作用。在一項新的研究中，來自美國耶魯大學的研究人員給出了一種令人吃驚的解釋---腸道微生物組（gut microbiome）。他們描述了腸道中的細菌如何能夠將三種藥物轉化為有害的化合物。相關研究結果發表在2019年2月8日的Science期刊上，論文標題為"Separating host and microbiome contributions to drug pharmacokinetics and toxicity"。論文通訊作者為耶魯大學微生物科學研究所的Andrew Goodman。論文第一作者為Goodman實驗室的博士后研究員Michael Zimmermann和Maria Zimmermann-Kogadeeva。

在這項新的研究中，Goodman、Zimmermann、Zimmermann-Kogadeeva和Rebekka Wegmann研究了一種抗病毒藥物，它的分解產物可引起嚴重的毒副反應，并確定了腸道細菌如何將這種藥物轉化為有害的化合物。他們隨后將這種藥物給予攜帶著經基因改造后缺乏這種藥物轉化能力的細菌的小鼠，并測量了這種毒性化合物的水平。利用這些數據，他們開發出一種數學模型，并成功地預測了腸道細菌在對第二種抗病毒藥物和氯哌嗪（一種抵抗癲癇和焦慮的藥物）進行代謝中的作用。這項研究發現20％至80％的源自這三種藥物的循環有毒代謝物由腸道細菌產生。這些研究人員表示，這種新的模型能夠潛在地識別出哪些患者最有風險經歷許多藥物的毒副作用，并幫助科學家們定制新的方法以便最大限度地降低這種風險。

【10】Nature：源自人腸道微生物組的共生菌混合物誘導抗腫瘤免疫反應

DOI：10.1038/s41586-019-0878-z.

在一項新的研究中，Vedanta Biosciences公司報道了一種新發現的抗腫瘤免疫機制，這種機制涉及人體腸道菌群誘導產生干擾素γ（IFNγ）的CD8+T細胞在腸道和腫瘤中積累。這項研究是由日本慶應義塾大學醫學院的Kenya Honda博士（也是Vedanta Biosciences公司的科學聯合創始人）領導的。Honda及其團隊鑒定并篩選出一種合理確定的源自人類微生物組的細菌菌株混合物，這種細菌菌株混合物利用這種抗腫瘤機制，并協同性地加強對免疫檢查點抑制劑和免疫挑戰作出的反應。

通過嚴格的篩選，Honda團隊分離出一種組成確定的源自人類微生物組的共生菌混合物，并且這種共生菌混合物經證實能夠最有效地誘導IFNγ+CD8+T細胞快速地和持續地積累。接受這種組成確定的共生菌混合物移植的小鼠同時被給予PD-1或CTLA4免疫檢查點抑制劑時可在一系列腫瘤模型中顯示出增強的治療效果。鑒定出的共生菌菌株主要是人類微生物組中的稀有的低豐度組分，這代表著一種治療策略的重要擴大機會。

這項研究首次證實協同增強免疫檢查點抑制劑反應的源自人類微生物組的細菌混合物是能夠被確定出來的。他們解決了將人類微生物組的復雜群落減少到幾種合理確定的細菌物種所面臨的挑戰，這幾種細菌物種能夠誘導強大的免疫增強反應，并且直接將它們的活性與促進抗腫瘤免疫反應的途徑相關聯在一起。

這項研究還發現人類糞便樣本在誘導結腸IFNγ+CD8+T細胞的能力方面表現出相當大的差異性。Vedanta Biosciences公司的開發過程旨在通過使用從健康人體中分離出來的得到充分描述的細菌菌株的純克隆細胞庫來產生合理確定的組成一致的細菌菌株混合物，從而繞過這種差異性。這消除了依賴于從組成不一致的供者糞便材料中直接采樣的需要。Vedanta Biosciences公司從來自四大洲的人類供者中獲得的一個龐大的得到很好描述的由80000個細菌分離株組成的庫存中獲取細菌，據信這是最大的與人腸道相關的細菌庫存。它隨后開發出高通量測定方法來篩選針對一種給定疾病靶標的候選藥物。