作者：劉雙江（中國科學院微生物所研究員，山東大學特聘教授，中國科學院大學教授）

【摘要】微生物關系到人類健康并影響整個地球生態系統，微生物技術廣泛影響醫藥健康、工農業、生態環保等領域。從微生物到微生物組，科學技術發展正在更新人類對微生物世界的認知和理解，顛覆傳統理論，而基于微生物組技術形成的新生產力和顛覆性技術，對經濟社會發展產生重要影響，并促進產業結構調整，正在成為新的經濟增長點。

微生物是地球上分布最廣、物種最為豐富、生物量最大的生命形式。人類發現微生物已有兩百多年的歷史，但研究和利用微生物只有百余年。迄今為止人類認知和開發利用的微生物資源，不足微生物全部物種的1%。一些微生物對人類健康和經濟社會發展具有重要的應用價值，例如腸道有益微生物和工業生產微生物菌種。對微生物資源的開發利用，可以形成新興產業或者促進傳統產業的改造升級。然而另一些微生物卻會引起人類疾病，例如霍亂弧菌、鼠疫桿菌以及SARS、新冠病毒等，或者引起農作物病害的作物病原菌，這些有害微生物直接影響社會運行和經濟發展。

黨和國家十分重視微生物在國民經濟發展和人民群眾健康事業中的重要作用，關注微生物科技發展對建設國家科技創新體系的重要意義。科技部黨組文件《國科黨組發（2017）1號》指出，“發展重大顛覆性技術。著眼國家未來發展的戰略需求，在微生物組、人工智能、深地等領域，創新組織模式和管理機制，部署若干重大項目，加強原創性科學基礎研究，積極推動技術突破”。在科技部基礎研究專項《國科發基（2017）162號》中進一步明確了微生物組的研究方向，“開展微生物組形成、遺傳穩定性及與環境互作機制研究等”。“十四五”開局以來，科技部、國家自然科學基金委員會發布了一系列重大和重點專項項目指南，其中許多項目和課題涉及微生物組研究內容，科技部設置了“生物大分子和微生物組”重大專項，并發布了第一批項目指南。微生物應用可以發展為高科技和大產業：當下先進基因編輯技術，例如CRISPR技術，就是首先在微生物細胞中發現的；而規模宏大的、涉及到經濟領域方方面面的微生物制造業，例如微生物制藥、微生物發酵、微生物轉化等，更是與人民生活、工農業生產和國防建設等密切相關的大產業。

微生物更新人類對世界的認知，影響人類行為和生活方式

十七世紀初，人類首次用最為原始的顯微鏡觀察到能夠在液體中運動的微小生命，并稱之為“微生物”。微生物看起來具有各種形態，如球狀、桿狀、彎曲弧形、螺旋狀等。如果說觀察到微生物是人類好奇心驅動的結果，接下來從微生物概念引發的一些事件，則是人類有目的認知世界的行動。十七世紀流行一個觀點，這個觀點在十八、十九世紀達到鼎盛，認為生命可以由自然界的物質元素組合產生，即“生命自然發生說”，例如，花生和棉花能夠產生小老鼠（做法是：把花生和棉花放在長筒靴子中，并放置在安靜的、黑暗的床底下和屋角地上，兩個月之后，花生不見了，取代花生的是一窩小老鼠）。微生物學的鼻祖——法國科學家路易斯·巴斯德設計了曲頸瓶實驗，證明了空氣中的微生物是引發肉湯腐敗變質的原因，說明生命只能從生命而來，徹底否定了“生命自然發生說”。這是微生物改變人類認知世界的一個例子。今天，我們知道生命的遺傳物質是DNA，可以對遺傳物質進行編輯改造，無論是DNA的發現還是基因編輯工具的發明等，都是人類從研究微生物過程中獲得的知識。

微生物學知識的運用，改變了人類的行為和生活方式。十九世紀之前沒有城市化糞池，更沒有現代的污水處理廠，化糞池的發明不僅控制了霍亂疾病的傳播，還消解了城市產生的人類廢物；從化糞池發展成為今天的城市污水處理設施，是環境微生物學和環境工程結合的結果。二十世紀初中國科學家伍連德發明了原始的口罩，基于鼠疫傳播是由于鼠疫傷寒桿菌擴散引起的微生物學知識，在抗生素匱乏的年代，提出了隔離疫區人群流動的措施，使得鼠疫這個人類頭號病魔被控制。從馬桶到城市污水管網再到現代城市污水處理設施，從口罩到隔離措施，是人類發展歷史中對自然界微生物不斷認知、并且不斷利用新知識改變自身行為的重要篇章。微生物學知識和微生物技術對于SARS病毒、新冠病毒等新型病原微生物的發現、建立防控措施和防控體系、恢復社會秩序和經濟發展發揮了重要作用。

從微生物到微生物組，微生物影響經濟社會發展，能夠促進產業結構調整

微生物學經過近一個多世紀的快速發展，不僅在疾病特別是流行性疾病的控制和治療方面對人類產生了巨大的影響，而且在經濟社會和科學技術的發展過程中也發揮了巨大的作用。二十世紀末，微生物組的概念被提出（微生物組一詞是由microbiome翻譯而來，盡管microbiome最早是由人體微生物組項目（Human Microbiome Project，HMP）提出，該計劃與人類基因組計劃相關，但microbiome不是微生物基因組）。微生物組是指一個特定環境或者宿主內具有關聯的全部微生物，例如人體腸道微生物組是指腸道內全部微生物（包括細菌、真菌、病毒）的集合，腸道微生物組概念的內涵，包括腸道微生物間相互作用、以及腸道微生物作為一個整體與人體的相互作用。從微生物到微生物組，微生物學發展發生了本質的變化，實現了跨越：一是研究對象更加復雜，微生物組是由多個（種）微生物組成，微生物組研究需要搞清楚微生物種類和每種微生物的功能，還需要知道這些微生物是如何相互作用。二是微生物組研究更加關注互作網絡，除了微生物間的相互作用之外，微生物是如何與宿主或者環境相互作用？作用的機制是什么？人類如何干預和調控微生物組及其互作，并為人類服務？三是微生物組研究具有顯著的大數據驅動、學科交叉和顛覆以前認知等特點，在工農業生產、醫藥健康、生態環境等領域具有產生顛覆性技術的特征，將在未來產業結構調整中發揮重要作用。

我國專家學者曾經針對國際微生物組研究情況和國內形勢開展了研討，香山科學會議第582次專題研討了“中國微生物組研究計劃”，提出了“國家需求牽引，科學問題導向，技術創新支撐”的原則，中國科學院啟動了“中國科學院微生物組計劃”，聚焦人體健康和環境微生物組共性技術研究。從國家需求看，全面系統地解析微生物組的結構和功能，搞清楚微生物組的調控機制，不僅能夠促進微生物學理論發展，還將為解決人類社會面臨的醫療健康、工農業生產和環境保護等重大系統問題帶來革命性的新思路和顛覆性的技術，提供不同尋常的解決方案。例如，對人體微生物組的研究，已經在疾病治療（如艱難梭菌引發的腹瀉）、健康管理（肥胖癥等）、嬰兒出生（正常分娩與撫養）方面產生了全新治療和預防方案。再如，農業生產中遇到的連作障礙和土壤質量下降，與土壤微生物組改變密切相關，有可能通過調控土壤微生物組來實現農業生產技術革新；一些環境微生物菌劑在污水治理和土地修復中效果不穩定，本質上是菌劑微生物與土著微生物相互作用的微生物組問題，基于微生物組研究新理論指導微生物菌劑合成，可能發展全新的環境生物技術；養殖業中大量使用抗生素，不僅直接影響養殖產品的質量和安全性，還會直接造成環境污染，并導致抗性微生物的形成和抗藥基因在環境中擴散，危害健康醫療，而基于消化道微生物組研究成果，可發展新的動物養殖模式。人們普遍期待微生物組的研究成果能夠形成顛覆性技術，帶來健康管理、工農業生產、環境保護等新理念、新措施和新技術。

微生物組技術將是破解人類健康、環境生態、工農業生產等重大問題的重要路徑，正在成為新的經濟增長點，成為生態文明建設的重要理論支撐

人體微生物組研究正在成為醫療健康產業發展的新動力。2020年9月11日，習近平總書記在科學家座談會上的講話中提出了我國科技事業發展要堅持“四個面向”，其中“面向人民生命健康”直接關系微生物科技事業的發展方向。人體是由自身細胞和微生物細胞共同構成，二者比例大約為1：10，人體微生物主要分布在皮膚、口腔、呼吸道、消化道、生殖道等，以消化道（腸道）為主。每個人的腸道中大約有1012—1014個微生物細胞，這些微生物細胞歸屬200—500個微生物物種。科學研究發現，這些微生物與人體免疫、生理代謝、神經發育、人體衰老等具有密切關系，人體生理狀態（健康、亞健康、病態）與腸道微生物組結構組成和物種豐度具有因果關系，揭示了例如肥胖癥、糖尿病、心血管疾病等的微生物成因，提出了改善人體生理狀態的微生物組方案，包括菌群移植、選擇性激活（抑制）腸道菌群、合理使用抗生素等。

人體微生物組研究正在以顛覆性技術的姿態顯現出對經濟社會發展、醫療技術革新和醫藥產業結構調整的巨大影響力。化學合成或者微生物來源的抗生素是治療病原菌感染的主要措施，但長期使用抗生素導致細菌耐藥，使得治療效果不夠理想甚至完全沒有效果。隨著微生物組研究成果的出現，采用糞菌移植治療復發性艱難梭菌感染已經在美國等國家獲得批準，在我國也開展了較多的糞菌移植臨床研究，并且正在形成臨床治療標準。微生物組（活菌）制劑替代傳統的抗生素治療，不僅僅是一個治療技術上的改變，更是引發健康管理理念的革命。

中醫藥是中華民族幾千年的智慧結晶。許多中醫藥效果顯著但機制不明或者不穩定，是限制中醫藥更加廣泛應用的因素之一。為此，科技部專門針對中醫藥現代化設立重點專項（2021年指南），開展中醫藥功效和機制研究。科學家對中藥材有效成分例如人參皂苷、小檗堿、靈芝萜類化合物等研究表明，這些有效成分或以腸道微生物組為靶點，或是腸道微生物轉化這些成分后才能被人體吸收、發揮功效。如今國家對中醫藥的重視和支持，一定會有力提升中醫藥治療技術水平，并在中藥加工、新藥開發等領域孵化新企業，促進中醫藥現代化發展，改變中醫藥產業結構，催生一批新興醫藥產業和治療技術。

環境微生物組研究助力生態文明建設和環境質量提升，拓展人類生存空間。環境產業被譽為朝陽產業。據《全國土地污染狀況調查公報》，全國土壤總的點位超標率為16.1%，耕地土壤點位超標率為19.4%，主要污染物是重金屬、農藥殘留和多環芳烴。一些退化嚴重的生態系統和環境，可能需要幾十年的時間進行治理和恢復，花費數十億元資金。環境保護和生態系統恢復，孕育著巨大的產業發展機遇和發展空間。環境微生物組為環境產業發展提供創新活力和技術源泉。環保微生物制劑和生態修復技術，正越來越被重視和廣泛應用，在黑臭水體治理、水體生態恢復（例如白洋淀水生態治理和恢復）、城市污水處理技術改造升級、污染土地（土壤）治理和修復等方面，發揮越來越重要的作用。未來，國家對環境質量提升的巨大需求和環境微生物技術自身的發展，連同相關設備研發和實施改造，將為環境產業創造巨大的發展空間。

當今航天技術的發展已經在為人類走向太空和發現太空宜居環境打基礎、做準備，世界各國空間站中的生命保障和維持系統中，微生物是重要的成員。如果說人體微生物組是我們人類走出地球必然的同伴，那么地球環境微生物可能是我們在其它星球上長期生存的伙伴。在地球近40億年的演化史上，微生物伴隨地球演化并且還在影響地球的物質元素循環和氣候環境，認知地球微生物組的結構、組成和功能，對于人類未來生活在其它星球，提供物種資源和人類與環境的和諧相處之道，將發揮重要作用。

微生物制造凝聚了中華民族的智慧和哲學，傳統固態發酵產業不斷升級換代。中華民族是最早利用微生物的民族，中華大地是微生物制造的發源地。科學研究發現，用于生產啤酒的釀酒酵母起源于我國，人類考古學證據不斷積累，指向中華民族的先民們已經用糧食作為原料進行微生物發酵，生產和豐富生活用品。微生物固態發酵是傳統發酵的主體，在我國已經有上千年的歷史，傳統的白酒和食醋生產等都是采用固態發酵而成。如今，部分固態發酵被液態發酵取代，實現了產品質量穩定、產率提高等，但液態發酵產品的風味不及固態發酵豐富，產品品質具有很大差異，固態發酵依然是傳統發酵工藝必不可少的一部分。近年來，釀造微生物組得到了迅速發展，大型釀造企業與科研院所開展合作，在解析發酵過程的微生物特征、微生物與產品品質和風味的關聯等方面，取得了新發現，深化了對發酵工藝的理解。按照微生物生長和發酵過程，設計生產線和改變釀造傳統工藝，將提高生產工藝的綠色屬性、消除對健康不利的發酵副產物，為人民提供更加豐富和健康的發酵產品，促進發酵行業升級換代。微生物組研究與合成生物學融合，將在生物化工、生物冶金、微生物制造等領域，引發技術革命，拓展行業原材料領域和變革傳統產品的生產方式。

微生物組將促進高端科研設備研發和大型基礎設施的建設。從研究微生物到研究微生物組，研究對象變得更加復雜，對研究設備和技術手段提出了更高的要求和不一樣的需求。當下，國家有關部門更加重視技術和裝備研制，科技部、自然科學基金委、中國科學院紛紛設立專門項目和課題，支持技術和裝備研制，已經取得了一批成果。例如，我國研發的單細胞拉曼分選系列設備，可以滿足微生物組組成解析和功能分析等方面的需求，令人期待的是這些新成果能夠盡快轉化為生產力，一方面實現產品價值，另一方面直接孵化新興企業，豐富戰略新興企業發展路徑。微生物組研發還需要新建或者完善大型基礎設施，包括微生物組資源庫（例如中華腸道微生物資源庫）、模式動物繁育基地、模擬生態系統等，這些大型基礎設施的建設，也將進一步促進經濟社會的發展。

對微生物組研究的最大期望，就是產生若干重大突破、形成原創性成果和顛覆性技術、并轉化為實用技術，成為改善人民健康和促進國家經濟發展的新動力。當前，微生物組研究和成果轉化同樣存在“接力棒”傳遞不順的情況。我國科學研究發表論文數量居世界第二，這其中不乏有重要的原創成果，是國家發展需要的科技創新成果。然而，我國的技術成果轉化率較低，技術研發機構與成果轉化機構脫節，存在上家找不到下家、下家也找不到上家的現象，還存在政策出臺多、實操指南少的問題。在微生物組領域，國外以微生物組為主業的企業不斷成立，有些已經發展到了相當規模，相比之下，國內真正從事微生物組研發的企業屈指可數，發展到成規模的則更少。為此，可尋找融合上下家為一家的途徑，鼓勵科研人員直接或者與工程師等技術人員聯合進行轉化，同時，賦予科技人員在成果轉化階段對知識產權處置的更大權力，莫讓成果轉化利益分配成為科技成果轉化的絆腳石。

正如開篇所述，黨和國家高度重視微生物在國民經濟發展和社會文明進步中的重要作用，在“十三五”規劃中有明確內容，“十四五”期間進一步作出了具體部署，例如設立了“生物大分子與微生物組”科技重大專項，在更多的科技專項中設立有微生物組相關的內容。當前，一方面應該統抓項目落實和成果轉化，強化專業隊伍管理；另一方面，應該綜合考慮國家需求和科研隊伍的發展壯大，適時調整，在未來設立微生物組與社會經濟發展專項，統籌基礎研究、應用基礎研究和科技成果轉化等，并作出進一步的部署安排。

【參考文獻】

①《環境保護部和國土資源部發布全國土壤污染狀況調查公報》，環境保護部網站，2014年4月17日。

②習近平：《在科學家座談會上的講話》，新華網，2020年9月11日。