導(dǎo)讀

開發(fā)一氧化二氮（N2O，又作笑氣）重新利用的催化化學(xué)工藝，對(duì)減輕其排放所帶來的環(huán)境威脅有極大的意義。傳統(tǒng)上，N2O被認(rèn)為是一種惰性分子，由于其活化需要的苛刻條件(>150 oC,50-200 bar)，有機(jī)化學(xué)家難以將其作為氧化劑或氧原子轉(zhuǎn)移試劑。近期，德國馬克斯-普朗克煤炭研究所的Josep Cornella教授課題組報(bào)道了在溫和條件下（室溫，1.5-2 bar N2O）將N2O插入Ni-C鍵，從而提供高附加值的酚類化合物并釋放無污染的N2。

正文

溫室氣體的排放給全球環(huán)境帶來了極大的威脅，因此溫室氣體的減排與轉(zhuǎn)化已經(jīng)成為科學(xué)家們研究的熱點(diǎn)。從可持續(xù)性發(fā)展的角度來看，非常需要開發(fā)超越傳統(tǒng)降解的化學(xué)工藝，并將這些氣態(tài)副產(chǎn)物重新利用，以生產(chǎn)高附加值的化學(xué)原料。盡管通過催化策略將CO2或CH4作為有機(jī)合成碳源已受到廣泛關(guān)注，但對(duì)導(dǎo)致全球變暖的另一個(gè)主要貢獻(xiàn)者——N2O，相關(guān)研究卻少得多。目前僅有幾個(gè)例子仍然依賴于傳統(tǒng)的金屬-氧化反應(yīng)，這需要高溫高壓或長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間(Fig.1a)。上世紀(jì)八十年代，Vaughan等人報(bào)道了一項(xiàng)開創(chuàng)性研究工作：N2O中的O原子可插入配合物1的Hf-Ph鍵(J.Am.Chem.Soc.,1987,109,5538–5539)，并通過釋放N2形成所需的Hf-O-Ph(2)，但是O原子插入會(huì)出現(xiàn)區(qū)域選擇性問題，即插入到金屬氫化物上形成Hf-O-H配合物(3)。近期，德國馬克斯-普朗克煤炭研究所的Josep Cornella教授課題組通過有機(jī)金屬Ni-介導(dǎo)的Baeyer-Villiger(OMBV)型反應(yīng)來構(gòu)建C(sp2)-O鍵(Fig.1b,right)，即N2O與金屬中心配位并且親電O原子插入Ni-C鍵形成Ni-O-C鍵，同時(shí)釋放出N2。而傳統(tǒng)的過渡金屬催化芳基鹵化物合成酚類是通過還原消除形成C(sp2)-O鍵(Fig.1b，left)，并且往往需要在堿條件下進(jìn)行，存在一定的局限性。在本文中，作者利用有機(jī)金屬Ni配合物活化N2O的策略(Fig.1c)，在溫和條件下成功地將一系列芳基鹵化物高選擇性地轉(zhuǎn)化為高價(jià)值的酚類化合物。

（圖片來源：Nature）

根據(jù)前人的研究成果：N2O可以與某些膦-Ni(II)配合物反應(yīng)(Organometallics1995,14,456-460;J.Am.Chem.Soc.1993,115,2075–2077.)。作者合成了氧化加成產(chǎn)物4，并研究了其與N2O的反應(yīng)性(Fig.2a)。結(jié)果表明：在氬氣氛圍下溶解于DMA中，4發(fā)生分解主要生成自偶聯(lián)產(chǎn)物5以及痕量的脫鹵產(chǎn)物6(path a)，在Zn等還原劑的存在下，會(huì)加速4的分解(path b)。將氬氣換成N2O時(shí)，4的溶液的亮紅色仍然存在，表明分解速率變慢。經(jīng)過酸處理后，酚7的產(chǎn)率為15%(path c)。在此基礎(chǔ)之上，向反應(yīng)體系里添加Zn做還原劑，可提高7的產(chǎn)率，尤其是添加Zn和NaI的組合時(shí)，7的產(chǎn)率可提高至73%(path d)。隨后作者對(duì)配體進(jìn)行了篩選發(fā)現(xiàn)聯(lián)吡啶2-位取代的三齒氮化配體對(duì)催化活性至關(guān)重要，其中三聯(lián)吡啶(L18)和6-吡唑基-2,2'-聯(lián)吡啶(L50)效果最好(Fig.2b)。用C-H或S取代N原子會(huì)抑制催化活性(L48和L61)；吡唑單元的N旁邊的空間位阻也會(huì)抑制催化活性（L55和L58）；吡唑上的缺電子取代基會(huì)顯著降低酚的產(chǎn)率。為了證明反應(yīng)中的Ni-ligand的參與，作者制備了配合物10并對(duì)其進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征，使用10作為催化劑，得到酚9(75%)，因此證實(shí)預(yù)配合物具有催化能力。然而，盡管鄰位中存在兩個(gè)Me基團(tuán)，但在Zn和NaI存在下，反應(yīng)后用酸性處理后以49%的產(chǎn)率提供了所需的mesitol(12)。為了進(jìn)一步證明Ni(I)-C(sp2)參與反應(yīng)，作者將(tBu-terpy)Ni(I)-I(13)與Ph2Zn在N2O下進(jìn)行了反應(yīng)，觀察到20%的酚(14)的生成。這些發(fā)現(xiàn)表明，Ni(II)物種被還原為Ni(I)，以及碘鹽對(duì)C(sp2)-O的形成鍵非常重要。

（圖片來源：Nature）

在最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者初步探索了芳基鹵化物的底物范圍。如Fig.3所示，在對(duì)位(9,15,16)和間位(17-19)位置均帶有其他鹵素的芳基碘化物均可以優(yōu)異的產(chǎn)率獲得相應(yīng)的酚。CF3(7)、酮(20)、酯(21,24)或腈(22-23)等吸電子基團(tuán)的存在對(duì)C-O鍵的形成沒有任何困難。供電子取代基，如烷基(25)、芳基(26)，甚至甲氧基(27,32)和硫甲基(28)，也能以良好的收率得到相應(yīng)的酚。此外，具有芐基C-H鍵的芴衍生物(29)也適用于酚的合成，但產(chǎn)率有所降低。事實(shí)上，茚滿酮(31)和1-氯-2-碘苯(30)衍生物產(chǎn)率略有下降，或許是因?yàn)猷徫坏目臻g位阻會(huì)抑制反應(yīng)性。在該體系中，TIPSO保護(hù)的芐醇(33)和二乙基膦酸酯(34)也是可以兼容的。雜環(huán)如吲哚(35)、喹啉(36)、咔唑(37)和二苯并噻吩(38)同樣可以兼容。另一方面，N,N-二苯基取代的底物形成C-O鍵后易快速氧化，因此可進(jìn)一步原位官能團(tuán)化生成特戊酰基衍生物(39)，而具有生物活性的氯貝特衍生物(40)和含有頻那醇硼酸酯的底物(41)則得到相應(yīng)的酚類產(chǎn)物。需要指出的是，底物(28)的反應(yīng)中還觀察到7%的亞砜以及低產(chǎn)率的芴醇(29)，這些結(jié)果表明氧插入步驟與OMBV-類型反應(yīng)中的oxo/oxyl-途徑相一致。另外，7、9、18、25和34的反應(yīng)結(jié)束后還檢測(cè)到N2的存在(Fig.3)。當(dāng)溶劑上的氧用18O標(biāo)記（[18O]DMF，25%18O）時(shí)，9中沒有觀察到18O。另一方面，當(dāng)使用N15N18O（約23%18O）時(shí)，22%±1的O在9中被標(biāo)記，進(jìn)一步證明了產(chǎn)物中的O來源于N2O。

（圖片來源：Nature）

在相同反應(yīng)條件下，更容易獲得的芳基溴化物同樣可以發(fā)生該反應(yīng)，然而，需要吸電子取代基才能使C(sp2)-Br裂解。如Fig.4a所示，不同的基團(tuán)如CF3（7）、Ac(20)、CO2Me(21)、CN(22)取代的溴苯、藥用相關(guān)的酞類(42)、共軛體系（如萘甲酸酯(43)和肉桂酸酯(44)以及芳基甲基砜(45)溴化物均能順利轉(zhuǎn)化，以中等至較好的收率獲得相應(yīng)的酚類化合物。與目前的光介導(dǎo)過程相比，沒有觀察到44中雙鍵的異構(gòu)化，但雜環(huán)溴化物與當(dāng)前方法不能兼容。隨后考察含有敏感官能團(tuán)的復(fù)雜芳基鹵化物。例如，一種恩格列凈衍生物(46)（含有大量容易產(chǎn)生HAT的弱C-H鍵），一種天然產(chǎn)物丁香酚的衍生物(47)，甚至將其放大至5 mmol，產(chǎn)率僅略有降低(66%)。含有飽和N-雜環(huán)的底物如哌嗪酮(48)、氮雜環(huán)丁烷(49)、吡咯烷酮（阿尼西坦中間體）(50)、去甲托品酮衍生物(51)、膽固醇吸收抑制劑依折麥布衍生物(53)以及帕羅西汀衍生物(54)均具有良好的兼容性。吸電子基團(tuán)可以促進(jìn)芳基溴化物的轉(zhuǎn)化，從而實(shí)現(xiàn)區(qū)域選擇性控制(52,78%)。最后，作者將溫室氣體N2O和CO2用于藥物合成，并成功地完成了肌肉松弛劑美他沙酮的形式合成(59,Fig.4c)，其中66%的氧源自廢氣原料。值得一提的是，該方法對(duì)于抗乳腺癌和胰腺癌的候選藥物巴多昔芬(68)的合成同樣適用，即從三種不同的母體鹵代物出發(fā)，以良好的收率獲得三種酚類中間體(64-66)，隨后65和66經(jīng)Fischer吲哚合成法得到吲哚中間體(67)，后者與64進(jìn)行反應(yīng)便可合成巴多昔芬(68)，并且68中的所有O原子均來源于N2O。

（圖片來源：Nature）

總結(jié)

Josep Cornella教授課題組將N2O作為綠色氧源，利用有機(jī)金屬Ni配合物活化N2O，在溫和條件下成功地將一系列芳基鹵化物高選擇性地轉(zhuǎn)化為高價(jià)值的酚類化合物。這種獨(dú)特的有機(jī)金屬C-O鍵形成不同于當(dāng)前基于還原消除的策略，并為芳基鹵化物轉(zhuǎn)化為酚類化合物提供了新方法和新借鑒。